維生素D被認為發病機制中重要的分子途徑具有直接影響，我們旨在評估母體對先兆子癇風險的影響，並評估先兆子癇母親新生兒的維生素 D狀態。
患者包括發生先兆子癇（n = 55）或未發生先兆子癇（n = 219）的單胎妊娠的未產孕婦。新測量了女性銀行血清的 25(OH)D。
主要結局指標是先兆子癇（妊娠 20 週後首次出現新發妊娠高血壓和蛋白尿）。我們的假設是在數據收集之前製定的。
與對照組相比，隨後發生先兆子癇的女性在妊娠早期調整後的血清 25(OH)D 濃度較低 [幾何平均值，45.4 nmol/L，95% 置信區間 (CI)，38.6 –53.4 nmol/L，vs. 53.1和 47.1–59.9 nmol/升；P < 0.01]。
小於 22 週的血清 25(OH)D 濃度與先兆子癇風險之間存在單調的劑量反應關係。混雜因素調整後，25(OH)D 濃度每下降 50 nmol/L，先兆子癇的風險就會增加一倍（調整後的比值比，2.4；95% CI，1.1-5.4）。先兆子癇母親的新生兒 25(OH)D 低於 37.5 nmol/L 的可能性是對照組新生兒的兩倍（調整後的優勢比，2.2；95% CI，1.2–4.1）。
孕婦維生素 D 缺乏可能是子癇前期的獨立危險因素。應探索在妊娠早期補充維生素 D，以預防先兆子癇和促進新生兒健康。
孕婦維生素 D 缺乏症是一個普遍存在的公共衛生問題。在最近的一項研究中，我們發現居住在美國東北部的大約 29% 的黑人孕婦和 5% 的白人孕婦患有維生素 D 缺乏症，即血清 25-羥基維生素 D [25(OH)D] 低於 37.5 nmol/L，而 54% 的黑人女性和 47% 的白人女性的血清 25(OH)D 水平表明維生素 D 不足，即25(OH)D 為 37.5–80 nmol/L 。
在世界其他地區也發現了這些高得驚人的孕產婦維生素 D 狀況不良率，特別是在那些皮膚色素沉著的人群中。懷孕期間維生素 D 缺乏症的流行是由於缺乏足夠的陽光照射來合成皮膚中的維生素 D 3（膽鈣化醇），加上口服攝入量太低而無法滿足懷孕增加的需求，即使經常使用產前維生素含有 400 IU 維生素 D 3。
懷孕期間維生素 D 缺乏與後代的許多嚴重的短期和長期健康問題有關，包括生長受損、骨骼問題、1 型糖尿病、哮喘和精神分裂症 。
然而，很少有研究人員探討母體維生素 D 狀態在不良妊娠結局中的作用。先兆子癇是一種妊娠特異性綜合徵，影響大約 3-7% 的首次妊娠。先兆子癇的已知種族差異，與白人女性相比，黑人女性更容易患上嚴重的先兆子癇，並且與該疾病相關的發病率更高，表明維生素 D 可能是相關的。此外，先兆子癇的發病機制涉及許多可能直接或間接受維生素 D 影響的生物學過程，包括免疫功能障礙、胎盤植入、異常血管生成、過度炎症和高血壓。已假設維生素 D 會影響先兆子癇風險 ，但我們不知道有任何原始報告檢查了先兆子癇臨床發作前母體維生素 D 狀態與疾病風險之間的關係。
我們的目標是 2 倍。首先，我們試圖評估孕早期母體 25(OH)D 水平對先兆子癇風險的獨立影響。其次，我們旨在評估先兆子癇母親胎兒的維生素 D 狀態。
之前詳細描述了我們用於驗證針對 HPLC 的 ELISA 結果的方法的詳細信息。使用 HPLC 方法的 25(OH)D 3的測定間變異係數為5.8%。HPLC 方法的靈敏度 <10 nmol/L，線性範圍為 1000 nmol/L。從 ELISA 獲得的血清 25(OH)D 濃度與 HPLC 相比的關係如下：斜率 = 1.14，截距 = 22，r = 0.88。由於 ELISA 在整個標準曲線中高估了 25(OH)D 的濃度 25%，我們調整了通過 ELISA 獲得的值，以便它們與通過 HPLC 獲得的數據更加一致。
由於沒有普遍接受的維生素 D 缺乏定義，我們使用了最近提出的截止點。女性和新生兒使用相同的臨界值，因為維生素 D 充足的定義不會因年齡而異。
先兆子癇被定義為妊娠期高血壓和蛋白尿，並且所有異常在產後 12 週內恢復正常。妊娠期高血壓定義為妊娠 20 週後首次收縮壓持續 140 mm Hg 或更高和/或舒張壓持續 90 mm Hg 或更高。我們將血壓確定為入院分娩後在藥物或會改變血壓的臨床擾動之前獲得的最後五次壓力的平均值。蛋白尿定義為 24 小時內排泄超過 300 mg 蛋白質、隨機樣本 2+ 蛋白質、插管樣本 1+ 蛋白質或蛋白質-肌酐比大於 0.3。臨床專家陪審團審查了隊列中所有女性的醫療記錄，以分配先兆子癇診斷。
種族/民族自我報告為非西班牙裔白人或非西班牙裔黑人。樣本採集季節定義為冬季（12月、1月和2月）、春季（3月、4月和5月）、夏季（6月、7月和8月）和秋季（9月、10月和11月）。孕前體重指數（BMI）（以千克為單位的體重除以以平方米為單位的身高）基於在初次就診時測量的身高和孕前體重的母親自我報告。自我報告的數據可用於重力（即女性懷孕的次數：1、2 或 3 次或以上）、婚姻狀況（已婚或未婚）、母親教育（<12、12 或 >12 歲）以及指數前一年的吸煙狀況懷孕（吸煙者或非吸煙者）。入組時，要求女性報告她們是否在圍孕期（定義為受孕前 3 個月和受孕後 3 個月）每周至少使用一次復合維生素或產前維生素。女性還被要求將她們在懷孕前一年通常花在看電視上的時間分類為 0-10、11-20、21-30 或超過 30 小時/週。詢問女性是否在指數懷孕前一年從事任何休閒體育活動，如果有，將這種活動的通常強度評定為低、中或高。
我們通過指定具有潛在影響修飾符和混雜變量的完整模型來擬合簡約回歸模型：種族/民族、母親年齡、教育、婚姻狀況、季節、妊娠、母親孕前 BMI、吸煙狀況、圍孕期使用多種維生素、看電視、體育活動、和样本胎齡。使用似然比檢驗（α = 0.10）測試種族效應修正。潛在的混雜因素被認為沒有影響，如果它們的包含不滿足我們的先驗條件，則從模型中刪除估計變化標準（線性回歸的係數變化 >10% 或邏輯和對數二項式回歸的指數係數變化 >10%）。母親的種族/民族、樣本胎齡、孕前 BMI、教育、季節和样本胎齡符合我們對混雜的定義，並包含在最終模型中。
低鈣攝入量可能與維生素 D 缺乏有，並且可能是先兆子癇的危險因素。因此，鈣攝入量可能會混淆母體 25(OH)D 與先兆子癇風險之間的關聯。在缺乏鈣數據的情況下，我們使用方法學家最近開發的複雜方法來控制未測量的混雜。這些方法允許研究人員使用已知或預期的暴露-混雜因素和混雜因素-結果關係的效應估計範圍來調整未測量協變量的最終模型結果。詳細描述這些方法的文本作為補充數據發佈在內分泌學會在線期刊網站http://jcem.endojournals.org 上。我們將來自母體 25(OH)D 和先兆子癇風險的傳統邏輯回歸模型的優勢比 (OR) 和 95% 置信區間 (CI) 與從敏感性分析迭代中獲得的估計值進行了比較，這反映了與相關的系統誤差和隨機誤差缺少鈣攝入量的數據 。
兩項臨床試驗支持維生素 D 在預防先兆子癇中的潛在作用，儘管這些試驗都沒有單獨使用維生素 D 補充劑進行治療。在一項非對照試驗中，在妊娠 20 週時補充多種維生素/礦物質補充劑和大比目魚肝油（含有 900 IU/d 維生素 D）可將先兆子癇的機率降低 32%（95% CI，11-47%）（26）。瑪麗亞等人。( 27 ) 將 400 名妊娠 20-24 週的婦女隨機分配給維生素 D (1200 IU/d) 和鈣 (375 mg/d) 補充劑或不治療，發現血壓顯著降低 ( P < 0.001) 和不顯著降低與未治療組相比，治療組先兆子癇的發生率（6 vs.9%）。在一項隊列研究中，研究人員發現，在生命的第一年定期補充維生素 D 可使女性後代第一次懷孕時先兆子癇的風險減半 。
對先兆子癇季節性模式的研究表明，夏季發病率最低，此時陽光充足，血清 25(OH)D 濃度達到峰值；冬季發病率最高，此時溫帶和血清中維生素 D 3的合成受限25(OH)D 水平處於最低點。
有許多生物學上合理的機制，通過這些機制，母體維生素 D 狀態可以改變先兆子癇的風險。先兆子癇被假設為兩階段疾病。第 1 階段是胎盤灌注減少，通常繼發於異常植入。建議灌注不良的胎盤產生材料，在適當的母體環境中，引發隨後的多系統後遺症（第 2 階段）。
這些病理生理學變化被認為是繼發於異常內皮功能，這是炎症激活普遍增加的一個組成部分，這是正常妊娠的特徵。維生素 D 的活性形式，1,25-二羥基維生素 D 3, 已被證明可調節與胎盤侵襲、正常植入和血管生成相關的基因的轉錄和功能。此外，提出異常植入至少部分是由母親和嬰兒之間不適當的免疫反應介導的。
1,25-二羥基維生素 D 3的免疫調節特性可能與這方面有關 。母體維生素 D 缺乏也可能導致炎症反應增加。值得注意的是，補充維生素 D 的女性的血管結構和功能，包括血管順應性、彈性和內膜中層厚度更有利。維生素 D 缺乏也可能使血壓升高。最後，先兆子癇的蛋白尿被認為是由腎血管內皮生長因子（VEGF）介導的。1,25-二羥基維生素 D 3已顯示通過對 VEGF 基因轉錄的直接影響來調節血管生成過程。
我們的研究結果強調，先兆子癇母親的新生兒缺乏維生素 D 的風險特別高。然而，這些結果並不出人意料。胎兒完全依賴母親儲存的維生素 D，所以如果母親缺乏，胎兒也會缺乏。由於生命早期維生素 D 缺乏與後代的不良健康結果有關，先兆子癇母親的新生兒可能是一個容易識別的群體，需要有針對性的干預來改善出生時的維生素 D 狀態。
因為與白人女性相比，黑人女性患嚴重先兆子癇的風險更高和維生素 D 缺乏症的患病率更高，我們將維生素 D 缺乏症與先兆子癇風險聯繫起來的數據提出了維生素 D 可能導致種族歧視的有趣可能性。這種不良妊娠結局的差異。我們有一小部分患有先兆子癇的黑人女性 (n = 12)，因此檢測 25(OH)D 濃度與種族之間相互作用的能力有限。
我們沒有資源來測量我們樣本中的血清維生素 D 結合蛋白。妊娠期維生素 D 結合蛋白增加，而 25(OH)D 保持不變。我們的研究結果反映了總（游離和結合）25(OH)D，因此可能高估了可用於執行生理功能的 25(OH)D。
我們還缺乏關於 PTH 濃度的數據，這將提供維生素 D 狀態的功能指標。我們不知道我們的受試者使用的多種維生素是否含有麥角鈣化醇（維生素 D 2）或維生素 D 3。因為我們的檢測檢測到 100% 的 25(OH)D 3和 75% 的 25(OH)D 2，它會低估維生素 D 的主要來源是維生素 D 2的女性中 25(OH)D 的濃度。
儘管我們對鈣攝入量的未測量混雜因素進行了敏感性分析，但我們假設的鈣與暴露和疾病之間的關聯可能不適用於我們的人群，並且可能存在殘留的混雜偏差。未來關於鈣攝入量和維生素 D 狀態數據的研究將需要進一步闡明兩者對先兆子癇風險的影響。然而，我們的研究有幾個重要的優勢，包括其前瞻性設計、判定的先兆子癇結果、未測量混雜的敏感性分析以及量化 25(OH)D 濃度方法的 HPLC 驗證。
我們的研究結果表明，孕早期母體維生素 D 不足是先兆子癇的獨立危險因素。如果我們的結果被其他人證實，他們表明先兆子癇可能會被添加到越來越多的孕產婦維生素 D 缺乏不良健康後果列表中。應探索孕早期補充維生素 D 作為預防先兆子癇和促進新生兒健康的安全有效手段。
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